Các tế bào gốc vạn năng cảm ứng đang được thử nghiệm để điều trị mù lòa, liệt, bệnh Parkinson và nhiều bệnh khác. Quy trình phê duyệt có thể sắp hoàn tất.
Nhật Bản đang tràn ngập những dấu hiệu của một cuộc cách mạng y học đang đến gần. Những chú robot trắng sáng chăm sóc các đĩa tế bào, hàng dãy lồng ấp hoạt động đều đặn trong các cơ sở mới, và một bệnh viện sang trọng trải thảm đang chuẩn bị đón những bệnh nhân đầu tiên.
Dựa trên công trình đoạt giải Nobel của nhà khoa học tế bào gốc Shinya Yamanaka, các nhà nghiên cứu khắp Nhật Bản đang phát triển các tế bào thành những dải võng mạc, các lớp cơ tim hay cụm tế bào thần kinh, với hy vọng điều trị mù lòa, phục hồi tim và đảo ngược thoái hóa thần kinh. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu — một số được công bố chỉ trong vài tuần qua — cho thấy những tế bào này thực sự đang phát huy tác dụng trong điều trị các bệnh như Parkinson và tổn thương tủy sống.
Sau gần hai thập niên nỗ lực và cả thất bại, nhiều người tin rằng Nhật Bản đang ở ngưỡng cửa đưa những liệu pháp này ra thị trường.
Yamanaka, người điều hành một phòng thí nghiệm tại Đại học Kyoto, đã phát hiện vào năm 2006 rằng tế bào trưởng thành có thể được lập trình lại để trở về trạng thái giống như phôi, có khả năng biến đổi thành hầu như bất kỳ loại mô nào. Những tế bào gốc vạn năng cảm ứng này (induced pluripotent stem cells) — gọi là iPS — đã giúp ông giành Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2012 và đưa ông trở thành ngôi sao khoa học. Chúng đã trở thành biểu tượng cho khát vọng khoa học toàn cầu của Nhật Bản.
Chính phủ Nhật đã đầu tư hơn 110 tỷ yên (tương đương 760 triệu đô la Mỹ ngày nay) vào nghiên cứu và phát triển y học tái tạo (regenerative medicine), chưa kể hàng tỷ yên khác từ các nhà tài trợ tư nhân, tổ chức và doanh nghiệp. “Khi ấy, người ta nghĩ: ‘Giờ thì chúng ta có thể điều trị mọi bệnh nan y rồi’,” Shigeto Shimmura, giám đốc Phòng khám Đại học Y Fujita Haneda, chia sẻ. “Lúc đó có rất nhiều sự kỳ vọng.”
Các nhà khoa học đã khởi động thử nghiệm lâm sàng và thành lập các công ty khởi nghiệp. Các công ty công nghệ sinh học lớn nhanh chóng tham gia, đầu tư mạnh vào các trung tâm sản xuất. Giờ đây, các cơ sở y tế đang chuẩn bị đón làn sóng bệnh nhân từ trong và ngoài Nhật Bản. “Y học tái tạo ở Nhật đang chuyển động rất mạnh mẽ,” theo lời bác sĩ nhãn khoa Masayo Takahashi tại Bệnh viện Mắt Kobe và là chủ tịch công ty công nghệ sinh học Vision Care. Năm 2014, bà trở thành người đầu tiên điều trị bệnh nhân bằng tế bào iPS.
Hiện có hơn 60 thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào iPS trên toàn thế giới, gần một phần ba trong số đó diễn ra ở Nhật Bản. Các phương pháp điều trị đã được chứng minh là an toàn và cho thấy dấu hiệu có lợi. Hơn nữa, công nghệ này đang không ngừng cải tiến, Shimmura nói. Và nhờ quy trình phê duyệt nhanh cho y học tái tạo, Nhật Bản có thể trở thành quốc gia đầu tiên phê duyệt các phương pháp điều trị dựa trên tế bào iPS — điều có thể xảy ra trong vòng một năm tới đối với bệnh Parkinson.
Tuy nhiên, hiện các phê duyệt vẫn chưa được thông qua, chi phí điều trị còn cao, các thử nghiệm quy mô lớn chứng minh lợi ích rõ ràng vẫn chưa xuất hiện, và những lo ngại về an toàn vẫn có thể làm giảm sự chấp nhận của công chúng. “Giờ là lúc chúng ta nhìn ra tiềm năng thực sự của các tế bào này — và cả những giới hạn,” Shimmura nhận định.
Hy vọng từ đôi mắt
Tế bào iPS của Yamanaka đã mở ra một con đường vượt qua những tranh cãi đạo đức từng kìm hãm tiềm năng của tế bào gốc phôi suốt một thập kỷ. Vì việc sản xuất iPS không đòi hỏi phải phá hủy phôi người, nên chúng ít gây tranh cãi hơn về mặt đạo đức. Hơn nữa, vì có thể tạo ra từ chính tế bào của người bệnh, nên chúng hứa hẹn sẽ trở thành mô cấy ghép không cần dùng thuốc ức chế miễn dịch.
Năm 2014, bác sĩ Takahashi đã kiểm nghiệm ý tưởng đó. Bà lấy tế bào da từ một phụ nữ 70 tuổi bị thoái hóa điểm vàng — một bệnh lý mắt tiến triển — và điều khiển chúng quay trở lại trạng thái “trẻ trung” hơn, linh hoạt hơn, theo công thức tương tự do Yamanaka phát triển. Những tế bào iPS thu được sau đó được nuôi thành lớp mỏng tế bào võng mạc và cấy vào mắt bệnh nhân. Theo lời Takahashi, chúng đã tồn tại trong suốt 10 năm và ngăn chặn sự mất thị lực thêm nữa.
Tuy nhiên, đây là một quy trình có nhiều giới hạn thực tế. Liệu pháp sử dụng tế bào tự thân (autologous) tốn thời gian và chi phí cao, và các lớp tế bào lớn được tạo ra để cấy ghép đòi hỏi phải phẫu thuật xâm lấn. Takahashi nói rằng bà chọn cách này vì đó là con đường đảm bảo hiệu quả lâm sàng cao nhất — để chứng minh với thế giới điều gì là khả thi. Phương pháp này được thiết kế để trở thành “liệu pháp tốt nhất về mặt khoa học.”
Nhưng để tạo ra một phương pháp điều trị có thể thương mại hóa, bà cần thay đổi cách tiếp cận: sử dụng tế bào từ người hiến tặng để sản xuất hàng loạt và tìm cách cấy ghép ít xâm lấn hơn.
Ban đầu, nhóm của bà thử tiêm một lượng tế bào từ người hiến vào dưới lớp võng mạc, với hy vọng chúng sẽ tự kết hợp thành lớp tế bào. Nhưng các nhà nghiên cứu có ít khả năng kiểm soát vị trí phát triển của tế bào. Sau đó, họ thử tạo các dải tế bào dài 2 cm, dày 200 micromet, rồi dùng ống trượt các dải này qua một vết rạch nhỏ vào võng mạc, hy vọng chúng sẽ tự mở rộng thành lớp.
Kết quả công bố vào tháng 3 cho thấy, ở ba người được điều trị, tế bào đã tồn tại và an toàn sau một năm phẫu thuật. Nhưng hiệu quả điều trị lại khác nhau. Một trong ba người cho biết bà có thể thấy rõ mặt chồng lần đầu tiên sau 10 năm, nhưng chỉ trong một vùng nhỏ của mắt — nơi được cấy ghép tế bào.
Những khó khăn này có thể là do võng mạc vốn ít có khả năng tái sinh. Tuy nhiên, các phần khác của mắt có thể hưởng lợi nhiều hơn từ liệu pháp tế bào — ví dụ như giác mạc, lớp trong suốt cho ánh sáng đi qua, được duy trì bằng tế bào gốc và luôn được tái tạo.
Tháng 11 vừa qua, bác sĩ nhãn khoa Kohji Nishida tại Đại học Osaka và cộng sự đã công bố kết quả cấy ghép tế bào iPS từ người hiến cho bốn bệnh nhân bị mất tế bào gốc giác mạc tự nhiên — tình trạng gây sẹo giác mạc và giảm thị lực. Ba trong số họ đã có cải thiện thị lực đáng kể và duy trì được kết quả.
Nishida sau đó đã thành lập công ty khởi nghiệp Raymei, dự kiến triển khai thử nghiệm lớn hơn và đặt mục tiêu được phê duyệt chính thức trong vòng ba năm. “Thử nghiệm lâm sàng tiếp theo sẽ mang tính quyết định,” ông nói.
Não và tủy sống
Việc tái tạo mô thần kinh là một trong những hy vọng lớn nhất dành cho tế bào iPS, nhưng cũng là một thách thức đầy gian nan. Jun Takahashi, chồng của bác sĩ nhãn khoa Masayo Takahashi, là bác sĩ phẫu thuật thần kinh và là giám đốc Trung tâm Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào iPS (CiRA) của Đại học Kyoto, một viện được Yamanaka thành lập như trung tâm nghiên cứu tế bào iPS.
Năm 2018, Takahashi tiến hành một thử nghiệm sử dụng tế bào iPS từ người hiến tặng để điều trị bệnh Parkinson, một bệnh thoái hóa não ảnh hưởng đến vận động. Nhóm nghiên cứu đã tiêm từ 5 đến 10 triệu tế bào — đã được chỉnh sửa để hoạt động như tế bào tiền thần kinh (neural progenitors) — vào cả hai bán cầu não của bảy bệnh nhân mắc bệnh này.
Hai năm sau điều trị, theo kết quả vừa công bố tuần này, ít nhất bốn người cho thấy các triệu chứng cải thiện đáng kể, như ít run tay và giảm cứng cơ. Một người không còn cần hỗ trợ trong sinh hoạt khi không dùng thuốc thường xuyên. Một thử nghiệm khác với 12 người sử dụng tế bào tiền thần kinh từ tế bào gốc phôi cũng cho thấy mức cải thiện vận động trung bình sau 18 tháng cấy ghép. Biết rằng phương pháp điều trị có hiệu quả khiến Takahashi rất nhẹ nhõm.
Nhưng khác với vợ mình, ông không thành lập công ty để phát triển công nghệ sản xuất tế bào và thực hiện phẫu thuật. Thay vào đó, ông đã chuyển giao kiến thức cho Sumitomo Pharma, có trụ sở tại Osaka. “Là một nhà khoa học, tôi thấy hài lòng rồi,” ông nói. Hiện tại ông đang chuyển hướng sang phát triển liệu pháp tế bào để điều trị đột quỵ.
Hideyuki Okano, một nhà khoa học tế bào gốc tại Đại học Keio ở Tokyo, đã chứng minh một tiềm năng khác của tế bào iPS. Trong giai đoạn 2019–2023, ông và các đồng nghiệp đã sử dụng tế bào từ người hiến để điều trị cho bốn người bị tổn thương tủy sống. Kết quả sơ bộ — chưa được bình duyệt — được công bố tại một buổi họp báo vào tháng 3 cho thấy một bệnh nhân bị liệt nay đã có thể đứng độc lập và đang tập đi. Một người khác có thể cử động một số cơ tay và chân nhưng không đứng được. Hai người còn lại không cho thấy cải thiện rõ rệt.
Những thử nghiệm tương tự đang được tiến hành bên ngoài Nhật Bản, một số có số lượng người tham gia nhiều hơn hẳn. Nhưng khác với nhiều khu vực khác, Nhật Bản đã đơn giản hóa quy trình phê duyệt, theo lời Clive Svendsen, nhà nghiên cứu tế bào gốc tại Trung tâm Y tế Cedars-Sinai ở Los Angeles, California. Năm 2013, Nhật Bản đưa vào hệ thống cho phép phê duyệt có điều kiện đối với các sản phẩm y học tái tạo nếu chứng minh không có rủi ro an toàn nghiêm trọng và có khả năng mang lại hiệu quả.
Các công ty có thể cung cấp các phương pháp điều trị này, chi phí phần lớn do hệ thống bảo hiểm y tế quốc gia chi trả. Tuy nhiên, họ phải tiếp tục thu thập dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả để được phê duyệt đầy đủ.
Một số nhà nghiên cứu bày tỏ lo ngại về quy trình phê duyệt nhanh này và các chương trình liên quan tại Nhật. Năm ngoái, hai trong bốn sản phẩm từng được phê duyệt có điều kiện — một là cấy tế bào cơ đùi vào tim, một là liệu pháp gen điều trị loét do hẹp động mạch chi — đã bị rút khỏi thị trường. Sản phẩm đầu tiên bị từ chối phê duyệt chính thức sau gần một thập kỷ vì không chứng minh được hiệu quả lâm sàng. Sản phẩm thứ hai bị rút sau khoảng năm năm vì dữ liệu theo dõi không chứng minh được kết quả thử nghiệm khả quan trước đó.
Hiroshi Kawaguchi, bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình tại Bệnh viện Nadogaya ở Kashiwa, cho rằng ông lo ngại quy trình nhanh này chuyển gánh nặng chi phí từ các công ty dược — lẽ ra phải thực hiện thử nghiệm quy mô lớn — sang các đơn vị bảo hiểm công, vốn chi trả cho các liệu pháp đắt đỏ nhưng chưa được chứng minh hiệu quả. Năm ngoái, Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản đã ban hành hướng dẫn khẳng định rằng phê duyệt có điều kiện không nên là mục tiêu cuối cùng của các công ty.
Tuy vậy, một số người ít lo ngại hơn về quy trình nhanh này đối với các bệnh hiếm hoặc ít lựa chọn điều trị. “Để thúc đẩy lĩnh vực này tiến nhanh, bạn phải chấp nhận một phần rủi ro,” Svendsen nói. “Những gì tôi thấy ở Nhật là khá hợp lý; họ đang đặt ra các quy định cụ thể.”
Tế bào iPS cho tất cả
Dù chưa có phê duyệt chính thức, ngành công nghiệp đang tăng công suất với kỳ vọng nhu cầu điều trị sẽ cao. Năm 2018, Sumitomo Pharma hoàn thành xây dựng cơ sở sản xuất đầu tiên trên thế giới ở Osaka dành cho sản phẩm tế bào iPS từ người hiến. Năm 2020, cơ sở này cung cấp tế bào đầu tiên cho ca ghép thứ tư trong thử nghiệm Parkinson của Takahashi. Công ty cũng đang hỗ trợ hai thử nghiệm Parkinson giai đoạn đầu ở Hoa Kỳ.
Masayo Takahashi chọn mô hình sản xuất gọn nhẹ hơn cho phương pháp điều trị thoái hóa điểm vàng: một robot trắng, khỏe khoắn, hai tay. Được điều khiển bởi học máy, nó quan sát sự phát triển của tế bào qua kính hiển vi khi chuẩn bị ghép. Trong 4 tháng, nó có thể tạo ra đủ tế bào cho hơn 800 ca điều trị.
Robot này được phát triển cùng với Koichi Takahashi, một nhà tin-sinh học tại Trung tâm RIKEN về Động lực Sinh học ở Kobe. Nó đảm bảo kỹ thuật nuôi cấy tế bào phát triển trong phòng thí nghiệm có thể tái tạo ở bất kỳ đâu, tránh những bất cập trong vận chuyển. “Việc đưa phương pháp điều trị của chúng tôi ra thế giới rất dễ dàng,” Masayo Takahashi nói và cho biết bà hy vọng hợp tác với các tổ chức ở khắp Nhật Bản và châu Á.
Nhưng với nhiều người, mục tiêu tối thượng của liệu pháp tế bào iPS là trở lại hình thức cấy ghép tự thân (lấy tế bào từ chính bệnh nhân). Cấy ghép tự thân sẽ giảm nguy cơ đào thải và tránh phải dùng thuốc ức chế miễn dịch lâu dài. Chúng cũng có thể giải quyết một số lo ngại đạo đức, chẳng hạn như ý kiến cho rằng việc cấy ghép tế bào thần kinh từ người khác vào não là như thay đổi bản sắc của một người, theo lời Jun Takahashi. “Mục tiêu cuối cùng của chúng tôi là cấy ghép tự thân,” ông nói.
Trong hơn 680 người đã được điều trị bằng sản phẩm từ tế bào iPS trong các thử nghiệm toàn cầu, chỉ có 11 người được cấy ghép tự thân, theo phân tích của Melissa Carpenter, chủ tịch Công ty tư vấn Carpenter ở Seattle, Mỹ, chuyên về tế bào gốc. Có thể con số thực tế cao hơn, vì nhiều công ty chưa công bố dữ liệu, Carpenter cho biết.
Nhưng thường thì các công ty không ưu tiên hướng điều trị tự thân, vì chi phí sản xuất quá cao. Một dự án của Quỹ CiRA đang cố gắng thay đổi điều này. Nằm trong một tòa nhà cao tầng ở Osaka, dự án myiPS đặt mục tiêu tạo tế bào iPS tự thân với chi phí khoảng 1 triệu yên (khoảng 7.000 USD) mỗi bệnh nhân — rẻ hơn nhiều so với các nỗ lực tương tự.
Tại một tầng của cơ sở mới — thành lập năm 2024 — bốn máy nuôi cấy tế bào hoạt động sau các vách kính. Mỗi máy có thể biến tế bào trưởng thành từ bệnh nhân thành đủ tế bào iPS cho một ca điều trị cá nhân trong khoảng một tháng.
Phòng này được thiết kế chứa 48 máy, có thể mở rộng thêm 150 máy bên cạnh. Masayoshi Tsukuhara, người đứng đầu dự án, tin rằng quỹ sẽ đạt được mục tiêu 1 triệu yên để tạo tế bào iPS tự thân trước tháng Sáu năm nay. Tuy nhiên, việc phân biệt tế bào thành đúng loại cần thiết vẫn tốn hàng triệu yên nữa. Mục tiêu tiếp theo là giảm tổng chi phí còn 5 triệu yên cho mỗi bệnh nhân.
An toàn là trên hết
Cho đến nay, các liệu pháp tế bào gốc đã chứng minh được độ an toàn, theo các nhà nghiên cứu. Dù từng có lo ngại rằng quy trình tạo ra tế bào iPS có thể khiến chúng dễ phát triển thành ung thư, nhưng các biện pháp bảo đảm an toàn đã được thiết lập trong quá trình nuôi cấy để đảm bảo không còn tế bào đa năng nào trong mẫu cấy, và rằng các tế bào được dùng để cấy ghép đã được sàng lọc kỹ nhằm phát hiện đột biến gen gây ung thư, theo lời Shimmura.
“Điều đáng chú ý là trong số tất cả bệnh nhân đã được cấy ghép, không có biến cố nghiêm trọng nào liên quan trực tiếp đến sản phẩm mà chúng tôi phát hiện được,” Carpenter cho biết, ám chỉ đến kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng đã được cơ quan quản lý trên toàn cầu phê duyệt. Dẫu vậy, nỗi lo vẫn còn đó. Và bất kỳ bất thường nào trong tế bào đều được kiểm tra kỹ lưỡng hai hoặc ba lần.
Một vụ việc gần đây gây lo ngại liên quan đến một thử nghiệm do Shimmura dẫn đầu, trong đó một người đàn ông 73 tuổi được cấy ghép lớp tế bào nội mô giác mạc, được tạo từ tế bào iPS của người hiến, để điều trị một dạng sưng ở mắt. Phương pháp điều trị được xác định là an toàn và thị lực của bệnh nhân đã bớt mờ, nhưng Shimmura buộc phải kết thúc nghiên cứu một cách đột ngột. Tế bào iPS được cung cấp từ Quỹ CiRA và lúc đó đã được chứng nhận là không có đột biến nào được biết là có thể gây ung thư. Trình tự gene toàn bộ sau khi tế bào đã được biệt hóa thành tế bào nội mô giác mạc cũng không phát hiện bất thường. Tuy nhiên, khi giải trình tự trước khi cấy ghép, một đoạn gen EP300 đã bị xóa — một đột biến có khả năng sinh khối u.
Nhóm nghiên cứu của Shimmura đã điều tra và không tìm thấy bất kỳ biến cố bất lợi nào liên quan đến đột biến này, và các thí nghiệm trong phòng lab cũng cho thấy các tế bào mang đột biến đó ít có khả năng trong việc hình thành khối u.
Hiện nay, có khả năng các cơ quan quản lý sẽ yêu cầu tất cả thử nghiệm phải thực hiện giải trình tự toàn bộ bộ gene của tế bào ngay trước khi cấy ghép. “Cẩn thận vẫn hơn,” Shimmura nói. Nhưng ông cũng cho rằng các nhà nghiên cứu và cơ quan quản lý cần ngồi lại cùng nhau “để tìm cách đối phó với những đột biến nhỏ như vậy”.
Du lịch y tế
Chi phí cho lĩnh vực này rất cao, và rủi ro cũng vậy. Công ty của Masayo Takahashi dự kiến sẽ xin phê duyệt chính thức cho liệu pháp điều trị thoái hóa hoàng điểm sau khi hoàn tất các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn. Nhưng trước mắt, bà có kế hoạch hợp tác với các bác sĩ để triển khai điều trị thông qua một chương trình của chính phủ, trong đó người bệnh — chứ không phải hệ thống y tế quốc gia — sẽ phải tự chi trả phần lớn chi phí điều trị.
Với mức giá được ước tính lên đến 10 triệu yên, phương pháp điều trị này có lẽ chỉ phù hợp với những người Nhật giàu có hoặc khách du lịch y tế từ nước ngoài. Takahashi cũng đang xem xét khả năng liệu thủ tục này có thể được bảo hiểm y tế tư nhân chi trả hay không.
Địa điểm đầu tiên có thể triển khai liệu pháp tiên tiến này là Phòng khám Đại học Y Fujita tại Haneda, nơi Shimmura đang công tác. Đây là một cơ sở y tế sang trọng, chỉ cách sân bay quốc tế Haneda của Tokyo một trạm tàu điện.
Bác sĩ nhãn khoa Yoko Ozawa tại phòng khám hiện đang hợp tác với Takahashi để xác định các bệnh nhân tiềm năng. Bà tin rằng những khoản đầu tư lớn vào công nghệ tế bào iPS sẽ đem lại thành quả. “Có thể ban đầu mọi người sẽ do dự,” bà nói, “nhưng sau vài ca thành công, nhiều người sẽ tìm đến.”
Một kỹ thuật viên tại Vision Care ở Kobe đang làm ống mao quản để tiêm tế bào vào mắt. Ảnh: Tạp chí Nature
